Seis años después de la batalla decisiva contra Unicron, cuando un grupo de Headmasters rebeldes liderados por Weirdwolf se unieron a los Decepticons de Galvatron en un ataque contra Cybertron, los Headmasters, liderados por Cerebros, regresan a su planeta de origen para ayudar en su defensa. La situación pronto empeora cuando se revela que Vector Sigma, la súper computadora en el corazón del planeta, se estaba desestabilizando, y Optimus Prime nuevamente sacrifica su vida para salvar a Cybertron. Sin embargo, esto pronto solo está retrasando lo inevitable, cuando un ataque con bomba instigado por Scorponok convierte a Cybertron en una cáscara quemada e inhóspita. Rodimus Prime sale a buscar un nuevo planeta para que vivan los Transformers, dejando a Cerebros al mando, operando desde el planeta Athenia. Mientras tanto, Scorponok reemplaza a Galvatron, que había desaparecido en la explosión, como líder de Decepticon, construyendo un Transtector personal para que pueda luchar contra la propia forma gigante de Cerebros, Fortress Maximus, y reduciéndose MegaZarak.
Aunque poblada principalmente con nuevos personajes, The Headmasters presentaba personajes de todas las temporadas anteriores, incluidas las nuevas versiones de Soundwave y Blaster, reconstruidas después de un duelo que las destruyó como Soundblaster y Twincast. El humano Daniel Witwicky y su joven amigo Autobot Wheelie también desempeñaron papeles importantes en la serie, sirviendo como personajes juveniles para que la audiencia se identifique. Se introdujeron más personajes nuevos cuando Galvatron volvió al liderazgo y los Decepticons se embarcaron en un viaje espacial, saqueando planetas en una cadena de historias que introdujeron los clones Horrorcons, Autobot y Decepticon. Más tarde, el Decepticon ninja de seis cambios Sixshot mata a Ultra Magnus, y los Autobot Headmasters logran destruir a Galvatron, dejando a Scorponok para convertirse en líder de los Decepticons nuevamente. Cuando los Decepticons luego regresan a Master, los refugiados del planeta quedan atrapados en un accidente de bomba de plasma que los fusiona a los brazos de varios Autobots y Decepticons, creando los Targetmasters, y en un movimiento final, Scorponok intenta la destrucción de la Tierra, solo para ser frustrado, gracias en parte a un traidor Sixshot.