Coulson y Daisy Johnson (antes conocida como Skye) siguen con la misión de encontrar y proteger a personas con poderes, sobre todo inhumanos, después de la guerra contra Jiaying y su ejército. Se enfrentan contra otra organización que intenta capturar a los inhumanos. Fitz investiga la desaparición de Simmons. Se une al equipo como agente el inhumano Lincoln Campbell, junto a los anteriores miembros: Hunter, Bobbi y Mack. El equipo de Coulson sigue en peligro frente a HYDRA y el ex-agente Ward.
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