La película tiene lugar en diciembre de 1986 en Los Ángeles. Roger Murtaugh (Danny Glover), detective del LAPD, está preocupado por envejecer, tras haber celebrado recientemente su quincuagésimo cumpleaños. Él recibe un mensaje de Michael Hunsaker (Tom Atkins), un viejo amigo con quien sirvió a la patria durante la Guerra de Vietnam, sabiendo que no lo ha visto en 12 años. Antes de encontrarse con él, Murtaugh es llamado para investigar un suicidio, y se horroriza al saber que la víctima es Amanda Hunsaker, hija de Michael. Mientras tanto, el joven detective de la LAPD, Martin Riggs (Mel Gibson), quien se ha vuelto suicida tras la muerte de su esposa en un accidente de tráfico , casi mata a un sospechoso desarmado luego de entrar en un estado psicótico de ira durante un decomiso. Cansados de la situación, los superiores de Riggs lo transfieren a la unidad de Murtaugh, lo que hace que ambos inicialmente no se lleven bien.
Durante la autopsia de Amanda, en su cuerpo son encontradas drogas mezcladas con limpiador de drenaje. Aunque ella saltó a su muerte, hubiera muerto de todas formas en cuestión de minutos, haciendo su deceso un homicidio. Después de informar a su perturbado padre, quien dice que trató de contactar a Murtaugh para sacar a Amanda de sus hábitos pornográficos y de drogodepencia, Riggs y Murtaugh van a interrogar a un proxeneta que se sabe que tiene conexiones con Amanda. Encontrando un laboratorio de drogas en las pesquisas, entran en un breve tiroteo con el proxeneta (quien es asesinado en el proceso), donde Riggs le salva la vida a Murtaugh, llevando a que estos comiencen a tenerse respeto. Con el proxeneta muerto y las drogas encontradas, Murtaugh concluye que el caso está cerrado, pero Riggs encuentra sospechoso el hecho de que el único testigo del suicidio de Amanda fuera una prostituta llamada Dixie, quien trabajaba lejos de su localización usual. Ambos deducen que Dixie fue quien envenenó a Amanda e hizo de testigo como coartada para ocultar sus acciones.
A la mañana siguiente, Riggs y Murtaugh van al domicilio de Dixie a interrogarla, pero su casa explota justo cuando ellos llegan. Investigando el lugar, Riggs, quien durante la Guerra de Vietnam sirvió a las Fuerzas Especiales de los Estados Unidos, encuentra un interruptor de mercurio, sabiendo que solo un profesional utilizaría un artefacto como ese. Un niño del vecindario recuerda a un hombre que ingresó a la casa de Dixie, alegando que tenía un tatuaje parecido al de Riggs. Viendo la conexión, los detectives concluyen que Michael Hunsaker sabe más de lo que admitió y Murtaugh lo confronta durante el funeral de Amanda.
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