En 2563, 300 años después de que la Tierra fuera devastada por una guerra catastrófica conocida como "La Caída", el científico Dr. Dyson Ido descubre una cyborg sin cuerpo con un cerebro humano intacto mientras busca partes en el depósito de chatarra masivo de Iron City. Ido une un nuevo cuerpo cyborg al cerebro y la llama "Alita", en honor a su hija fallecida. Alita se despierta sin recordar su pasado y rápidamente se hace amiga de Hugo, un joven que sueña con mudarse a la rica ciudad de Zalem. También conoce a la Dra. Chiren, la exesposa de Ido. Más tarde, Hugo enseña a Alita a jugar Motorball, un deporte de carreras jugado por gladiadores cyborg. Secretamente, Hugo le roba a los cyborgs sus partes para Vector, propietario del torneo de Motorball y el gobernante de facto de 'La Fábrica', la autoridad de gobierno de Iron City.
Una noche, Alita sigue a Ido; son emboscados por una pandilla de asesinos en serie liderados por Grewishka. Ido está herido y Alita lucha instintivamente utilizando "Panzer Kunst", un arte de combate perdido para cuerpos de máquinas. Ella mata a dos de los asesinos y daña a Grewishka, quien se retira. Ido revela que él es un Guerrero-Cazador, un cazarrecompensas contratado por La Fábrica. Grewishka acude a la Dra. Chiren, que trabaja para Vector, en busca de ayuda. A pesar de que Alita cree que pelear la ayudará a redescubrir su pasado, Ido la desalienta de convertirse en una Guerrera-Cazadora. Alita encuentra un cuerpo cyborg muy avanzado en una nave espacial que se estrelló fuera de la ciudad. Reconociendo que el cuerpo pertenecía a un Berserker (tropas de choque mortal de la nación enemiga Las Repúblicas Unidas de Marte (RUM) durante La Caída, de las cuales Alita era miembro) Ido se niega a instalar a Alita en él.
Frustrada con Ido, Alita se registra como una cazadora-guerrera. En el Kansas Bar, ella y Hugo no pueden reclutar a otros Guerreros-Cazadores para ayudarla a derrotar a Grewishka. Zapan, un acosador cyborg Guerrero-Cazador, provoca a Alita, y ella lo golpea severamente en una pelea, provocando una caótica pelea de bar hasta que Ido llega para intervenir. De repente aparece un Grewishka mejorado y desafía a Alita a un duelo, revelando que ha sido enviado por el señor supremo tecnócrata de Zalem, Nova, para destruirla. A pesar de sus habilidades de combate, Grewishka daña el cuerpo de Alita, antes de que Ido, Hugo y el criador de perros-Guerrero-Cazador McTeague lleguen y obliguen a Grewishka a retirarse. Ido se disculpa y trasplanta a Alita en el cuerpo de Berserker.
Después de enamorarse de Hugo, Alita entra en una carrera de pruebas de Motorball por el dinero del premio para enviar a Hugo a Zalem. La relación de Hugo con Alita lo lleva a decidir dejar su trabajo criminal. Se enfrenta a su compañero Tanji, pero Zapan aparece, mata a Tanji e incrimina a Hugo por el asesinato de otro cyborg. Hugo escapa por poco y llama a Alita en busca de ayuda; ella abandona la carrera y lo encuentra. Zapan encuentra a ambos y hiere mortalmente a Hugo. La Dra. Chiren, después de haber cambiado de opinión acerca de trabajar para Vector, ofrece su ayuda para salvar a Hugo al unir su cabeza cortada al sistema de soporte vital de Alita. Cuando Zapan descubre el truco e intenta detener a Alita, ella agarra su preciada espada de Damasco y lo hiere.
Ido trasplanta la cabeza de Hugo en un cuerpo cyborg y le revela a Alita que la oferta de Vector para ayudar a Hugo a llegar a Zalem fue una mentira. Como ciudadano exiliado de Zalem, Ido está seguro de que los ciudadanos de Iron City no pueden ingresar a Zalem sin convertirse en campeones de Motorball. Alita asalta La Fábrica y se enfrenta a Vector, quien revela que Chiren ha sido 'cosechada' por sus órganos. Vector convoca a Grewishka, pero el nuevo cuerpo de nanotecnología de Alita le permite destruirlo fácilmente. Ella obliga a Nova a hablar a través de Vector. Cuando Nova amenaza con dañar a sus amigos, Alita apuñala fatalmente a Vector.
Ido le dice a Alita que Hugo ha huido para subir un tubo de carga hacia Zalem. Alita lo alcanza y le suplica que regrese con ella. Finalmente acepta, pero un anillo de defensa serrado que Nova dejó caer destroza su cuerpo y lo arroja fuera del tubo. Alita lo atrapa pero no puede levantarlo. Hugo le agradece a Alita por salvarlo antes de caer a la muerte.
Meses después, Alita es una superestrella en ascenso en el torneo de Motorball. Animada por la multitud, se compromete a vengarse apuntando su espada cargada de plasma hacia Zalem, donde Nova observa desde arriba, sonriendo.